IAS Vancouver 2015: Doelwitte vermenigvuldig in die soektog na die soektog na die genesing van MIV

Die twee dae van simposium op soek na 'n kuur vir MIV / vigs het 'n wedstryd geword voor die konferensies en verlede week se vergadering by die Internasionale Vigsverenigingskonferensie in Vancouver, wat die meer gevarieerde reeks eksperimentele benaderings beklemtoon as ooit tevore om maniere te vind om MIV-infeksie uit die liggaam te elimineer.

[Geproduseer in samewerking met Aidsmap.com]

Kuritzkes_DanielDaniel Kuritzkes van die Harvard Mediese Skool, in sy intreerede, het aan afgevaardigdes gesê dat die verspreiding van verskillende benaderings tot 'n sekere mate toe te skryf het aan die aanvang van wanpraktyke vir genesing. Ons het nog net een persoon, Timothy Ray Brown (die Berlynse Patient) wie is genees van MIV; ses ander kankerpasiënte waarin dieselfde tipe stamseloorplanting terapie probeer het is vermoor - 'n herinnering dat so 'n veeleisende proses, soos 'n beenmurgoorplanting, sal nooit 'n benadering wat gebruik kan word in 'n wees in algemene terme.

Die hoofbenadering tot genesing waaraan navorsers werk, is steeds die sogenaamde "kick and kill" -strategie. Dit gebruik immuunstimulante om selle in te wek waarin latente MIV sogenaamde reservoirselle uit hul wegkruip lok. Die hoop is dan dat sy aktivering alleen MIV tot sy dood sal bring deur uitputting deur die natuurlike immuunrespons; As dit nie die geval is nie, is die doel om hierdie teiken dwelmselle dood te maak. Sonder die uitskakeling van hierdie reservoir, 'n klein minderheid van selle kan spoeg uit nuwe afskrifte van MIV bly in die liggaam en eksperimente het getoon dat MIV selfs wanneer dit nie waarneembaar met die mees sensitiewe virale lading toetse kan terugkeer, as in die geval van drink Mississippi.

Sodra die strategie skop en doodmaak opgedoen groot belang, daar is ook teleurstellings: die eksperimentele ontwerp van die middels wat gebruik word om die sogenaamde "latency" virale beslis gestimuleer produksie virus deur selle te keer - maar sonder lei tot 'n afname in die grootte van die virale reservoir . Dit blyk te wyte aan die gekose geneesmiddel - as HDAC inhibeerders panobinostat of Romidepsin - Daar is ander onvoorsiene en immunologiese effekte, insluitend die aktiwiteit CD8-selle wat die basis van "doodmaak" is, wat die proses deel.

Anatomie van 'n dierselMaar Kuritzkes gesê vir die oomblik ". Terugskrywing van latency is nodig, indien nie voldoende voorwaarde om die reservoir van MIV-geïnfekteerde selle te verminder" sê Kuritzkes om aidsmap: "Die meeste van die ingrypings wat waarskynlik besmette selle skakel vereis die virus sigbaar vir die stelsel te wees immuun. Die alternatiewe idee, wat virale produksie onderdruk permanent in reservoir selle "-- - soos in die studie wat verlede week gepubliseer op die inhibeerder van Tat "Op die oomblik lyk dit of hulle daagliks 'n pil onderdruk word, in plaas van antiretrovirale terapie. Dit is nie regtig 'n geneesmiddel nie. '

Post-Treatment beheerders

Nog 'n kuur navorsing betrokke ondersoekbeampte immuunreaksies beide in spontane elite beheerders MIV - dit hou 'n lae virale vragte en 'n hoë CD4 tel wanneer die vorming van die begin van hul infeksie - en sogenaamde "post-behandeling beheerders," as lede ek is lief vir Cohort viscont, wat vroegtydig MIV-terapie begin, maar dan virale beheer vir lang periodes sonder behandeling bestuur. Hierdie gevalle is fassinerend vir navorsers, hulle naboots die "funksionele geneesmiddel" van MIV, wat een van die navorsingsdoelwitte vir genesing is. 'N Simposium oor genesing het in 'n ander geval gehoor, hierdie keer van 'n jong vrou nou met 18 jare wat dit het gehandhaaf virale lading onder beheer vir die afgelope twaalf jaar.

Per definisie, maar die meeste mense met MIV kan nie aftertreatment kontroleerder sedert, in die algemeen, die bestuurders is persone wat vroeë behandeling te inisieer, en selfs so sou waarskynlik 'n te ontwikkel spesifieke immuun reaksie op MIV moontlik ietwat makliker om voorkomende entstof veroorsaak as met post-infeksie behandeling.

Vermy latency

Rooibloedselle en virusse, 3D oorgaweOm hierdie redes, terwyl die simposium ingesluit aanbiedings op Romidepsin en ander dwelms wat ontwerp is om te keer latency as ingenol - 'n familielid van prostratin latency reverser - daar was meer opwinding oor dwelms wat bedoel is om te verhoed dat die selle word statiese (dormant) en moet nooit die latere fase binnegaan nie.

Dit impliseer dat die aktiwiteit van die latensie promotors, soos die sellulêre proteïen, belemmer word PD-1, wat die geaktiveerde T selle sny, wat hulle onzichtbaar maak vir die immuunstelsel. PD-1 is nie die enigste promotor latency en Colleen McGary Emory Universiteit voorgestel dat middels wat die PD-1 en ander promotor latency genoem CTLA-4 (CD152) aan die latency vermy blok gebruik, aangesien selle uitdrukking beide reseptore is baie meer doeltreffend op te neem MIV RNA in vergelyking diegene wat een of geen van die ontvangers te druk. A blokkeer CTLA-4, ipilimumab, word reeds vir melanoom. PD-1 in die besonder is egter 'n alomteenwoordige proteïen in die immuunstelsel en middels wat sy aktiwiteit blokkeer, het bewys dat dit baie giftig is wanneer dit in kankernavorsing gebruik word.

  1. Nog 'n doelwit is 'n sellulêre proteïen genaamd SAMHDI, wat reeds geteiken word deur 'n anti-leukemiese middel wat dasatinib genoem word. Jose Alaci van die Carlos III-gesondheidsinstituut van Spanje het aan die kongres gesê dat SAMDHI selverdeling verminder en in T-selle hul vermoë om nuwe virusse te produseer, verminder; maar dit werk gewoonlik net vir 'n klein deel van die immuunsiklus en word dan gefosforileer, of word inert.[Nota van die vertaler: Ek het gesoek na die gefosforileerde inskrywing en het die volgende definisie gevind: fosforileer is om 'n fosfaat groep toe te voeg tot 'n proteïen wat in 'n belangrike regulerende meganisme aktiveer of deaktiveer 'n biologiese funksie] Dasatinib onderbreek hierdie fosforilering en hou SAMHDI aktiwiteit, wat beteken dat dit verhoed dat virale transkripsie plaasvind binne die sel, wat daarop dui dat dit kan dien as 'n omgekeerde transcriptase inhibitor, maar dit dien op die sellulêre reaksie teen MIV .

Oes selle besmet is met teenliggaampies ...

Masels Cell - Mikrobiologie gedetailleerde siening

En te verhoed dat selle binnedring latency, ons het ook die behoefte aan 'n beter manier om die immuunstelsel te erken en dood te maak selle reservoir van mense wat met MIV besmet wat uit hul wegkruipplekke gedwing. Slegs 'n klein minderheid van reservoir selle nooit wakker word en begin om hele virus replikasie in staat wat geroep produseer "aktiveer gebeure." 'N Plakkaat op die simposium van navorsers van genesing aan die Universiteit van Nieu-Suid-Wallis dit word beraam dat daar is 'n gemiddelde "aktiveer gebeurtenis" in die MIV reservoir selle besmet elke 5 om dae 8 terwyl die neem van anti-retrovirale terapie effektief hierdie nooit word 'n "ware infeksie" gebeurtenis wat lei tot "detectable viraemia." Elke aktiveer gebeurtenis is letterlik begin en voltooi word deur 'n enkele sel, het die navorsers gesê die aidsmap dat die gemiddelde lengte van die tyd dat 'n individu CELL reservoir bly statiese voor dit het 50% kans aktiveer is ongeveer 17.000 jaar.

Marcus Altfeld van Harvard Mediese Skool het 'n interessante aanbieding waarin hy beskryf die verskillende stadiums van voortplanting van MIV, wat onlangs gestimuleer selle reservoir. Soos reeds genoem, is die regte regstelling baie skaars. Die selle kan eintlik stuur virale deeltjies georiënteerde passiewe immunisering met die gebruik van monoklonale teenliggaampies, en John Mascola van die Amerikaanse National Institutes of Health het gesê dat teenliggaampies wat velkanker behandel reeds voorberei ten einde 'n moet halfleeftyd in die bloed vir meer as 6 maande.

mano con spuitDit sou 'n kuur teen MIV-virus, natuurlik nie. Om teenliggaam te handhaaf in die bloed wat nodig is vir 'n terapeutiese entstof stimuleer die produksie van teenliggaampies te neutraliseer, en die probleem met MIV teenliggaampies is dat hulle altyd spesifieke gewees het om net een virus. Mascola gesê dat die meeste algemeen neutraliseer teenliggaampies was nou in staat te vernietig 90% van virusstamme of merk selle vir vernietiging as dit doen. Terselfdertyd 10% van die stamme wat ontsnap genoeg om sou wees "reverse die genesing," het hy beskryf die ontwikkeling van nuwe teenliggaampies "bispecifieke" [Translator's note: die naaste wat ek kon kom met hierdie term is "bi-spesifieke en het die woord nie uit te vind van die wetenskaplike konteks en meer objektiewe, net gevind in die plekke wat hierdie item verwys word. Dit is as spesifieke bi totdat ek iets om hom te vervang kan vind; egter die kontinuïteit van die teks lyk die uitdrukking regverdig] wat kan pas 2, elk met 90% neutralisasie kapasiteit, in 'n een molekule of kan 'n virale neutraliserende kombineer met 'n neutraliserende teenliggaampies om CD8 selle te lok om te kom en aanval op die besmette sel, dit te vernietig, en met dit, die virus .

... En met CD8 selle ...

Die meeste reservoirselle produseer virale proteïene of virale RNA-sekwense sonder om ooit die volledige samestelling van die virus te genereer. Hulle het egter stal "epitopen" of kort uittreksels van virale proteïen op die oppervlak wat optree as die nood waarskuwings om CD8 selle wat besmette selle vernietig lok. Weereens, die probleem met CD8-selreaksies deur MIV, soos die teenliggaamrespons, is dat die virus mutasies kan ondergaan om dit te ontduik. Maar terapeutiese entstowwe breë hoogs onderdrukkende spektrum na ART (antiretrovirale behandeling) het gelei tot virale lading af so veel as moontlik, en is te verwagte, en bereid is om sel aktiveer gebeure op te spoor so doeltreffend dat hulle sou vasgevang voor die MIV kan dalk 'n kans hê om immuun toesig te ontsnap.

Sarah Fidler van die UK Genesing Navorsing Konsortium Gérub beskryf 'n studie waarin twee ander CD8-inducerende entstowwe tydens 24 en 32 weke na die aanvang van ART gegee word. Nog 'n entstof wat in hierdie konteks nuttig kan wees, is die cytomegalovirus (CMV) -gebaseerde entstof wat die afgelope jaar 'n groot omwenteling veroorsaak het, met sy oënskynlike vermoë om 'n funksionele geneesmiddel of selfs volledige geneesmiddel in ape te bewerkstellig.Fase 1 toetse is aan die gang in die mens.

Nog 'n manier om die virus ontsnap immuun toesig te voorkom is om 'n immuun reaksie op die dele van virusse wat hoogs "bewaar" sneller - die dele wat die virus nie sonder die virus te skend kan muteer. In MIV word hierdie gebiede gewoonlik goed versteek "buite sig" van die immuunstelsel. Wanneer MIV CD4 molekuul bind aan die selle, maar die proteïen gp160 maak die vasstelling werk CD4 moet verander ten einde 'n hoogs bewaarde deel van die samesmelting proteïen gp41 blootstel vir 'n baie kort tyd. Wyd neutraliserende teenliggaampies, "die wenke" mag kom en heg aan hierdie bewaarde gebied; In die vroeë dae van VIGS is oplosbare CD4 proteïene eksperimenteel gebruik om hierdie konformasieverandering van gp160 te dwing. Andres Finzi, McGill Universiteit beskryf 'n roman klein molekule analoog CD4 JP sogenaamde III-48 dat, in teenstelling met oplosbare CD4 n mondelinge pil kan wees. Met die opeenhoping sal oop wees en in die lug gp160 molekule sal gehandhaaf word vir die gange CD8 selle patrollie, en dus tot die grootte van die reservoir te verminder.

Killer selle is wit bloed selle van die immuunstelsel wat die funksie van die moord siek selle, soos kanker, byvoorbeeld het, of om dit na te sien is exteminadas deur ander antigene. Hulle is ook bekend om Killer T-selle (T-Assssinas)
Killer selle is wit bloed selle van die immuunstelsel wat die funksie van die moord siek selle, soos kanker, byvoorbeeld het, of merk sodat hulle is uitgewis deur ander antigene. Hulle is ook bekend om T-selle Killers (T-moordenaar)

... En met selle "Natural Killers"

Een van die uitdagendste uitdagings van die genesing van navorsing is om maniere te vind om die aandag van die immuunstelsel vinnig na selle te lei, vanaf die aanvangsfase van 'n reaktiveringsgebeurtenis. Op hierdie punt begin hulle pro-virus DNA om te skryf wat geïntegreer is in stukke RNA wat gesny of gesplitste is. Hierdie gesplete RNA deeltjies sal dan dien as die individuele virale komponent templates. Mense met selle wat groot hoeveelhede onverdeelde MIV-RNA bevat, is minder geneig om reaktiveringsgebeure te ondergaan as mense wie se selle gesplitste DNA-dele bevat. Aangesien Tat proteïen absoluut noodsaaklik is in die proses dat die DNA-splitsing van MIV dat die aankondiging verlede week van 'n klein molekule-inhibitor van die Tat-proteïen besonder interessant was.

Dit is egter nie die enigste MIV-virus proteïen wat bedoel kan word om te voorkom dat reservoirselle hierdie stadium oorskry nie. Die selle begin met die vervaardiging van RNA-stresproteïene op hul oppervlak, wat, terwyl dit nie duidelik ekstern is nie en dus 'n sellulêre immuunrespons aantrek, ook die aandag van die aangebore immuunstelsel aantrek - die evolusionêr ouer , minder selektief, maar met 'n sterker en vinniger immuunrespons.

Hierdie stresproteïene bind aan 'n sellulêre reseptor genaamd NKG2D, wat deur natuurlike moordenaarselle, skok troepe van die aangebore immuunstelsel aangebied word. MIV het egter 'n proteïen genaamd nef, waarvan een van sy eienskappe die uitdrukking van stresproteïene wat natuurlike moordenaarselle aantrek, onderdruk. 'N Klein molekule inhibitor van Nef of anti-Nef entstof kan die aktiwiteit van die NEF blok, die verhoging van uitdrukking van sellulêre stres proteïene en genereer 'n ingebore immuun reaksie kan die selle van die reservoir te val op 'n baie vroeë stadium van die aktiwiteit.

Wou die immuun selle van MIV

Ten slotte, daar is die opsie om gene terapie gebruik om te probeer om die immuunstelsel met selle repopulate wat 'n gebrek (e) die MIV (s) receptore (s) behoefte (s) vir die replikasie -in die besonder reseptor wat gebruik word deur die meeste CCR5 die oordraagbare virus. Dit was die basis van Timothy Brown se genesing: sy nuwe stel van beenmurg selle kom uit 'n skenker waaraan tekort natuurlik CCR5 die ontvanger. Let weer, wat ses pogings aangewend is om die proses te herhaal en al gelei tot die dood.

Benaderings met behulp van CD4 selle van die individu met die gene hul CCR5 ontvanger verwyder en word dan reinfused in die pasiënt sonder drastiese stap van die eerste verwydering van al die immuunstelsel ondergaan, en was een van die eerste genesing eksperimente uitgevoer in die mens. Matt Sharp, was een van die eerste vrywilligers in hierdie studie op genesing en hierdie [studie] is beskryf as die mees volhoubare voordele - min newe-effekte, en 'n lang stoot in die ontwikkeling van CD4-selle.

Een van die probleme met die uitsluiting van CCR5 reseptor op immuunselle is dat MIV ander CXCR4 ontvanger kan gebruik, en inderdaad virusse wat CXCR4- ontvangers gebruik het verskyn in ten minste een van die mislukte eksperimente wat probeer om die genesing Tim Brown reproduseer die Berlynse pasiënt. Ongelukkig, terwyl mense sonder CCR5 in goeie gesondheid kan bly, CXCR4 is veel meer noodsaaklike deel van die immuunstelsel, en CXCR4 blokkers gebruik as behandeling vir MIV misluk weens onaanvaarbare toksisiteit.

Maar 'n span aan die Universiteit van Pennsylvania kon met sel ingenieurswese CD4 selle begin om uit te voer op die oppervlak 'n "saamgesmelt peptied" dit is soos 'n pasta, 'n kombinasie van 'n deel van die MIV gp41 samesmelting proteïen met reseptore CXCR4 of CCR5 reseptore. Selle uitdrukking hierdie peptied is saamgesmelt as hulle die CCR5 en / of CXCR4 reseptore reseptore het 'n tekort en dus weerstand teen MIV-infeksie.

Die behoud van die genesing van MIV as 'n prioriteit

Hierdie is net 'n klein voorbeeld van die talle genesingstrategieë en dwelmteikens wat tydens die 2-dag van die genesingswerkswinkel ondersoek is. Daar is twee ander terapeutiese entstowwe wat in ape getoets word, en albei is belowend op die gebied van immuunresponse. Daar is ook baie eksperimente in mikrobes in die sel induksie adressering van die selle kwesbaarheid vir infeksie en latensie studies. Verskeie ander teikens oor belowende dwelms en entstowwe is beskryf.

Wat ontbreek vanjaar sal 'n enkele belangrike stap wees of die uitvoer van navorsing vir die genesing: 'n soektog na die oplossing is in die fase lei tot baie belowend feite, maar sonder 'n sterk sein aan te dui dat 'n verskeidenheid van strategieë, daar was 'n strewe na genesing. In alle waarskynlikheid as Marcus Altfeld teruggeroep vroeër hierdie simposium, ons het 'n kombinasie van benaderings. Skerp vertel Kongres dat dit nou "die tyd om 'n besluit oor 'n enkele benadering tot genesing jaag nie."

Hy het bygevoeg dat dit noodsaaklik is om navorsing vir genesing in enige bespreking van die term VIGS in te sluit. Hy was bekommerd, en hy het so gesê dat onlangse praat oor toegang tot behandeling, behandeling soos voorkoming en pre-blootstelling-profylaxis (PrEP), en die gebrek aan melding doelwitte as 90-90-90.

Om MIV te genees, is wat hy nie wil sien nie, uit die agenda kom, of gaan die lys van befondsers se prioriteite uit. Terwyl die voorkoms van MIV op plekke so uiteenlopend as San Francisco en Botswana verminder word, is dit welkom, voeg Sharp toe: net genees sowel as MIV-behandeling en voorkoming is wat werklik 'n einde kan maak aan die epidemie.

"Hoe kan ons die VIGS-epidemie beeindig, sonder 'n geneesmiddel?" Het hy gevra.

Geskryf deur Gus Cairns in 'n gesamentlike optrede van aidsmap en MIV & Hepatites.Com is gepubliseer in Gepubliseer op Vrydag, Julie 31 2015 dag

Vertaal uit die oorspronklike Engels: IAS 2015: Teikens vermenigvuldig in MIV Cure Navorsing Por Claudio Souza en hersien deur Mara Macedo in Augustus 05 2015

verwysing

Teenoor MIV Cure 2015 en Simposium. Vancouver, Julie 18-19, 2015.

Aanbiedings is beskikbaar by www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium. Die simposium program is beskikbaar bywww.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf

Advertensies

Verwante publikasies

Kommentaar en Sosialiseer. Die lewe is beter met vriende!

Hierdie webwerf gebruik Akismet om spam te verminder. Leer hoe jou terugvoerdata verwerk is.