Resultate van Spaanse navorsing skep 'n entstof wat virale beheer sonder ART in 'n beduidende persentasie van vakke veroorsaak

132

'n Entstof bekend as die "MIV Conserv Vaccine" het vir die eerste keer 'n beduidende reaksie in langdurige virale beheer in 'n groot minderheid van ontvangers geproduseer sodra hulle van antiretrovirale terapie (ART) gespeen is. Tot op hede was een deelnemer vir sewe maande van ART af sonder om dit te hervat. Aanbieding op Konferensie oor retrovirusse en opportunistiese infeksies (CROI 2017), Beatriz Mothe het gesê dat virale beheer in entstofvakke meer gereeld voorgekom het as die spontane MIV-beheer wat in vorige behandelingsonderbrekingstudies waargeneem is.

Alhoewel 'n aantal entstofstudies in ape langtermyn virale onderdrukking opgelewer het, is dit die eerste menslike studie wat so 'n effek opgelewer het.

MIV Conserv-entstowwe en die BCN01-studie 

Die BCN02-entstofstudie is steeds aan die gang en volg op die enkeldosisstudie, BCN01, waaroor navorser Beatriz Mothe verlede jaar berig het (sien verwysing).

Die eerste studie het 15 mense gewerf wat kort ná MIV-infeksie met behandeling begin het en vir hulle 'n enkele dosis van 'n MIV-entstof Conserv (of "HIVconsv') gegee het.

Vir 'n meer volledige verduideliking van wat MIV Conserv-entstowwe is en hoe dit werk Sien hierdie verslag (in Engels en in 'n ander oortjie). In kort verduideliking, hulle het geselekteerde antigene (immuunstimulerende proteïenvolgordes of gene) van MIV bevat wat hoogs behoue ​​is, vandaar die naam. “Hoogs behoue” beteken dat dit die dele van MIV is wat die virus die minste keer kan verander, en dat hulle min verskil oor die baie MIV-variante.

Die entstof bestaan ​​dus uit dele van proteïene van verskillende MIV-stamme wat "geaggregeerd" is wat 'n sterk immuunrespons op MIV genereer, wat die virus moeilik vind om te "ontsnap". MIV kan nie "het die luukse om mutasies te genereer wat die liggaam se immuunreaksies omseil, want dit sal dit verswak om dit te doen.”.

Wat dit beteken, is dat die entstof die sellulêre masjinerie van die anti-MIV "CD8" T-sel "stoot" in 'n reaksie om kragtiger te word met minder afval, omdat die liggaam nie reaksies genereer waaruit die virus maklik kan ontsnap nie. In die navorsers se BCN01-studie is vasgestel dat dit presies was wat gebeur het.

limfosiet-afsettingfoto's_49757357_oorspronklike_vect

Die BCN02-studie

Vir die tweede studie het die navorsers met dieselfde rolverdeling van 15 deelnemers gewerk en hulle nog twee dosisse van die entstof gegee.”MIV Bewaar” in week 0 en 9. Daarbenewens is in week 3, 4 en 5 drie infusies van die “Latency Inverter” romidepsien toegedien, wat 'n immuunstelsel stimulerende middel is wat toegedien is in sogenaamde 'kick and kill' geneesstudies van MIV-infeksie in eksperimente van genesing.

Die idee om 'n MIV-entstof gekombineer met romidepsien te gebruik, is om romidepsien te gebruik om uitbarstings van virale produksie (die ontwaking van virale reservoirs) te stimuleer terwyl die virale deelnemer steeds op antiretrovirale terapie (ART) is. Die immuunrespons wat deur die entstof gestimuleer word, "sien" hierdie uitbarstings van virale replikasie, versterk homself en dus verfyn hierdie reaksie.

MIV-DNS in selle is gemeet in week 0, week 3 tot 5 terwyl romidepsien gegee word, en week 9. Die proporsie CD8-selle wat effektief vernietigend vir MIV sensitief was, is gemeet in weke 0, 1, 3 , 9, 10 en 13. ART is op week 17 gestaak op 'n gemonitorde antiretrovirale pouse. ART is hervat in vakke met virale terugslag.

Resultate

Daar was 14 mans en 1 vrou in die studie. Die gemiddelde ouderdom was 40 jaar en almal het vroeg met ART begin – gemiddeld drie maande en 'n maksimum van 5 maande vanaf die geskatte datum van MIV-infeksie. Almal was vir meer as drie tot vier jaar op ART. Almal van hulle was op integrase-inhibeerder-bevattende regimes en hul gemiddelde CD4-telling was 728 selle/mm3 (minimum 416).

Die entstof wat geproduseer is, het tot griepagtige simptome gelei en die mees algemene newe-effekte was hoofpyn, moegheid en spierpyn.

Die drie romidepsien-infusies het gepaard gegaan met kort sarsies van virale produksie, ten spyte van ART, in die orde van 50 tot 400 kopieë/ml, met 'n paar virale blippe van 1000 kopieë/ml, by almal behalwe een deelnemer. Dit het gepaard gegaan met soortgelyke golwe van T-selproduksie: CD4-tellings het tydens elke infusie met ongeveer 200 selle/mm3 gestyg, maar was na drie dae terug na die voorheen waargenome plato. Vertalersnota: Uit nuuskierigheid het ek meer inligting oor hierdie “romidesepin” gaan soek en iets op Wikipedia in Engels gevind en dit is hieronder:

Romidepsien, ook bekend as Istodax, is 'n teenkankermiddel wat gebruik word in kutane T-sel limfoom (CTCL) en ander perifere T-sel limfome (PTCLs). Romidepsien is 'n natuurlike produk wat verkry word van die bakterieë Chromobacterium violaceum, en werk deur ensieme wat bekend staan ​​as histoon-deacetilases te blokkeer en sodoende apoptose te veroorsaak. [1] Daar word soms daarna verwys as 'n depsipeptied, na die klas molekules waartoe dit behoort. Romidepsin word gemerk en besit deur Gloucester Pharmaceuticals, nou 'n deel van Celgene. [twee]

Nadelige effekte Die gebruik van romidepsien word eenvormig met nadelige effekte geassosieer. [13] In kliniese proewe was die mees algemene naarheid en braking, moegheid, infeksie, verlies aan eetlus en bloedafwykings (insluitend bloedarmoede, trombositopenie en leukopenie). Dit is ook geassosieer met infeksies en metaboliese versteurings (soos abnormale elektrolietvlakke), velreaksies, veranderde smaakpersepsie en veranderinge in elektriese geleiding van die hart. [13]

Dit is 'n opsomming van iets wat ek belangrik geag het om hier in te sluit. As jy meer wil weet, klik net Romidesepin – Maak oop in 'n ander oortjie, dit is in Engels, maar die TGoogle Reductor help uitstekend

Ten spyte van hierdie stygings in virale produksie, het die hoeveelheid virale DNA in reservoirselle nie verander nie: een hoop verskaf deur die oorspronklike 'skop en dood'-konsep was dat uitbarstings van virale produksie 'n 'storm' van besmette selle sou wees, maar dit beteken nie lyk nie of dit gebeur nie.

Anti-MIV CD8-selreaksies het tydens die studie toegeneem, beide na die eerste dosis entstof sowel as na die bekendstelling van romidepsien. Maar, ewe belangrik, is die tipe immuunrespons gekenmerk deur 'n breë reaksie op alle MIV-proteïene op 'n situasie waarin driekwart van die immuunrespons redelik aggressief was teenoor die hoogs bewaarde gebiede wat deur die entstof geteiken is.

Ontkoppeling van virale beheer deur ART

Tot dusver het dertien van die vyftien studiedeelnemers hul antiretrovirale terapieë onderbreek. Vir 8 van die 13 het die viruslading binne vier weke vinnig tot voor-ART-vlakke (gemiddeld ongeveer 100.000 XNUMX kopieë/ml) gespring en hulle het weer MIV begin neem.

Dit is nie altyd so nie. Daar is skemas met drie tablette per dag, een keer per dag. Byvoorbeeld, die kombinasie van lamivudien in 'n enkele tablet, geassosieer met atazanavir, 'n kapsule en norvir, 'n relatief klein tablet een keer per dag.

.

Vir die ander vyf deelnemers het die viruslading egter net kort-kort tot lae vlakke gespring (onder 2000 kopieë/ml). Tot dusver het hierdie vyf deelnemers na onderskeidelik 6, 12, 19, 20 en 28 weke van hul ART gebly. Nie een het gedurende hierdie tyd heeltemal onopspoorbare virale ladingvlakke gehandhaaf nie; in plaas daarvan is wat gesien is 'n patroon van "blips", meestal teen 200 kopieë/ml of so, maar daar was een geval by 2000 kopieë/ml, voordat dit weer onopspoorbaar geword het. Een deelnemer (in week 19 van ART) het 'n effens ander patroon gehad; aanvanklik het hy sy viruslading onderdruk gehou, wat in die sewende week skielik tot 2000 kopieë/ml opgespring het en egter vanaf die twaalfde week het dit begin afneem en is nou onder 200 kopieë/ml.

Hierdie vyf deelnemers verteenwoordig 38% van die groep, wat aansienlik meer is as die 2% van mense wat normaalweg hul viruslading beheer nadat hulle ART gestaak het.

Wat het die verskil gemaak tussen 'n "grens" en 'n "beheerder"?

Die provirale DNA in selle het saak gemaak: die beheerders was almal binne die onderste helfte van virale ladingmetingstoetse. Daar was geen korrelasie met die intensiteit van die immuunrespons nie, maar daar was 'n korrelasie met die spesifisiteit daarvan: alle beheerders het 'n groter deel van hul immuunresponse ingestel op hoogs bewaarde streke van MIV.

Gevolgtrekkings

Dit blyk dat die entstof gehelp het om 'n verskynsel te versterk wat soms gesien word by mense wat baie gou met behandeling begin ná infeksie. Sulke mense ontwikkel natuurlik kleiner RNA-reservoirs en behou dus 'n mate van meer effektiewe immunologiese beheer van MIV, omdat hulle nie die verspreiding van virale stamme wat in chronies onbehandelde mense voorkom nie, ontbreek. Hierdie verspreiding oorweldig jou immuunstelsel se vermoë om daarby aan te pas. Die entstof versterk nie net hierdie nuttige reaksie nie, maar herlei ook die immuunrespons meer doeltreffend.

“Hierdie studie is interessant omdat dit die eerste is wat na-behandeling beheer demonstreer – wat per definisie die volgende is:

Die virus is teenwoordig, maar daar is geen virale terugslag nadat antiretrovirale terapie gestaak is nie,” het Sharon Lewin, direkteur van die Peter Doherty-instituut vir infeksie en immuniteit, die Universiteit van Melbourne, Australië, gesê. “Maar ons moet ook versigtig wees – daar was geen kontrolegroep nie en ons weet nie watter deel van die intervensie belangrik was nie – Die begin van die entstof? Die tweede entstof? Romidepsin? Al bogenoemde?

"Terselfdertyd tot dusver in alle ander studies wat behandelingsonderbreking behels, was beheer na behandeling skaars en gebeur meestal soms. Dit is 'n belowende en belangrike stap vorentoe. Daar is geen twyfel dat ons 'n groter opvolgstudie nodig het, asook 'n kontrolegroep wat geen intervensie ontvang nie en 'n minder ingewikkelde inentingskedule. Ons wil graag verstaan ​​hoekom sommige mense die infeksie ook op nie-gevaarlike vlakke beheer – en om die waarheid te sê, op die oomblik weet ons nie die antwoord daarvoor nie.”

Vertaal deur Cláudio Souza uit die oorspronklike in Engels by die adres hieronder Spaanse entstof veroorsaak virale beheer van ART in byna 40% van die ontvangers oorspronklik gepubliseer deur Gus Cairns op 17 Februarie 2017 vir AIDSMAP.com

Beoordeel deur Mara Macedo

Verwysings

Mothe B et al. Virale beheer geïnduseer deur MIVconsv-entstowwe en romidepsien in vroeg behandelde individue. Konferensie oor retrovirusse en opportunistiese infeksies (CROI 2017), Seattle, opsomming 119LB, 2017.

Kyk na die opsomming op die konferensiewebwerf.

Kyk na 'n webuitsending van hierdie aanbieding op die konferensiewebwerf.

Sien ook Mothe B et al. Vorm van CTL-immunodominansie met behoue ​​MIV-entstowwe na vroeë behandeling (BCN01). CROI 2016, Boston, abstrak nr. 320, 2016.

Kyk na die opsomming op die konferensiewebwerf